A A A

OSTRE ZATRUCIA LEKAMI NASENNYMI I SEDATYWNYMI

Alina Skorykow-Sapińska Wiadomości toksykologiczne. Patofizjologia i obraz kliniczny zatrucia. Ogólne za­sady leczenia. Metody przyspieszonego wydalania trucizny z ustroju.
  • Glimid

    "W ostatnich latach znalazły szerokie zastosowanie jako środki nasenne po­chodne piperydyny. Najczęściej używana jest pochodna 2,6-dwuoksypipery-dyny (imid kwasu glutarowego) o nazwie fabrycznej glimid (syn.: Glutethimid, Doriden, Noxyron). Zatrucie tym środkiem, ostatnio coraz częstsze, jest bar­dziej niebezpieczne niż zatrucie barbituranami, ponieważ lek wydala się przez nerki w ilościach nieznacznych. Działanie glimidu na centralny układ nerwo­wy jest podobne jak średnio działającego barbituranu — seconalu. Oprócz działania depresyjnego na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy wykazuje znaczne działanie antycholinergiczne. Manifestuje się ono rozszerzeniem źre­nic i zniesieniem ich reakcji na światło, suchością śluzówek, zahamowaniem motoryki przewodu pokarmowego, atonią pęcherza moczowego. Glimid jest słabo rozpuszczalny w wodzie, znacznie lepiej w alkoholu. Równoczesne spo­życie alkoholu przyśpiesza wchłanianie glimidu, ułatwiając jego reabsorpcję z żołądka. Glimid rozpuszcza się łatwo w tłuszczach i szybko przechodzi •z krwi do tkanek. Powinowactwo glimidu do tłuszczów sprawia, że jego stę­żenia w tkance tłuszczowej jest 8,7 razy wyższe niż we krwi, a w tkance mózgowej — 2,7 razy wyższe niż w surowicy. Uwalnianie leku z tkanek do krwiobiegu jest powolne. Działanie dawki terapeutycznej rozpoczyna się po upływie godziny i nie przekracza 5—6 godz. Zawartość leku we krwi stano­wi tylko 0,5—2,0% przyjętej dawki. Eliminacja dzienna dawki terapeutycznej sięga 90%, a dawki toksycznej 27%. Wydalanie z ustroju odbywa się głównie drogą przemian w wątrobie. Odtruwanie polega na powstawaniu czterech me­tabolitów: dwa z nich są glukuronidami dobrze rozpuszczalnymi w wodzie, nie posiadającymi ani działania nasennego, ani innych własności toksycznych. 70% glukuronidów wydala się z żółcią, a 30% z moczem. Z metabolitów nie ulegających sprzężeniu w wątrobie jeden posiada działanie nasenne, oba są wydalane przez nerki, stanowią jednak tylko 6—8% przyjętej dawki. Dawka śmiertelna leku waha się w granicach 10—20 g. Alkohol, barbitu­rany, pochodne fenotiazyny onaz rezerpina przyjęte razem potęgują działanie cjlimidu. Z leków używanych w Polsce glimid wchodzi w skład preparatu o nazwie fabrycznej Paxil (75 mg glimidu + 0,05 mg rezerpiny) i Paxil-forte (250 mg; glimidu + 0,15 mg rezerpiny). Szeroko używany w naszym kraju jest także preparat węgierski pod nazwą Tardyl, zawierający 125 mg glimidu oraz 7,5 mg prometazyny (pochodna fenotiazynowa) + 125 mg amobarbitalu.
  • Leki antydepresyjne

    Zaliczamy do nich: Saroten (syn.: Tryptizol, Amitriptylin), lmipiamin (syn.: Tofranil), Tiimipiamine (syn.: Surmontil). Wywierają one bardzo znaczne dzia­łanie cholinergczne i słabiej zaznaczone działanie sympatykomimetyczne. Są toksyczne w małych dawkach, szybko wchłaniane i szybko odkładane w tkan­kach, co -sprawia, że poziom we krwi pozostaje niski. Odtruwanie następuje w wątrobie, niewielka ilość nie zmienionego leku pojawia sią w moczu. Eli­minacja leku następuje szybko. Po 24 godz. od chwili przyjęcia leku pozostaje niewielka ilość tych związków w tkankach. Opisano zgony po zatruciu 3,7 i 4,5 g tofranilu.
  • Leki neuroleptyczne

    Oprócz działania uspokajającego wpływają tłumiąco na czynność ośrodków wegetatywnych w podwzgórzu. Do grupy tej zaliczamy pochodne fenotiazyny, takie jak: chloipromazyna (syn.: Largactil, Fenactil), Meileiil (syn.: Thiori-dazin), Stemetil i Taiaktan (syn.: Truxal). Leki te są dobrze wchłaniane z prze­wodu pokarmowego. 70% podanej dawki pozostaje w krążeniu wrotnym, Bio­logiczny okres półtrwania jest bardzo długi. Wolny lek i jego metabolity wy­krywano w moczu w 6—12 miesięcy po przerwaniu leczenia. W przybliżeniu jednakowe ilości metabolitów są wydalane z kałem i z moczem. Nawet w bar­dzo ciężkich zatruciach poziom leku we krwi pozostaje bardzo niski, wyraża­ny w mikrogramach. Zatrucia śmiertelne są bardzo rzadkie. Opisano jednak zgony po przyjęciu 2 i 2,5 g leku pod postacią chlorowodorku chlorproma-zyny.
  • METODY PRZYSPIESZONEGO USUWANIA TRUCIZNY Z USTROJU

    W lekkich zatruciach ogólne zasady intensywnego nadzoru i pielęgnacji wy­starczają, aby uzyskać wyleczenie. "W ciężkich zatruciach zachodzi ponadto konieczność stosowania metod przyspieszających wydalanie trucizny z ustro­ju. Wśród 1540 zatrutych leczonych w Centrum Leczenia Zatruć w Edynburgu tylko 5% pacjentów wymagało zastosowania takiego leczenia (20), a w analo­gicznej statystyce duńskiej — 10% (16). Do metod przyspieszających wydalanie substancji toksycznych z ustroju należą: diurezą osmotyczna, dializa otrzewnej i hemodializa. Wybór metody za­leży od rodzaju i ciężkości zatrucia; w skrajnie ciężkich przypadkach stosowa-, no wszystkie trzy metody jednocześnie (11). Poniżej zestawiono skuteczność te­rapeutyczną każdej z tych metod w odniesieniu do częściej spotykanych za­truć lekami nasennymi i sedatywnymi (tab. XIII-5). Diurezą osmotyczna. Metoda ta nadaje się do leczenia zatruć lekami wy­dalanymi przez nerki. Warunkiem jej stosowania jest zachowanie wydolności nerek i układu krążenia. Diurezą osmotyczna opiera się na następujących zja­wiskach fizjologicznych: w cewkach proksymalnych woda ulega wchłanianiu w postaci roztworu izoosmotycznego. Ta reabsorpcja jest zjawiskiem wtórnym, towarzyszącym wchłanianiu rozpuszczonych substancji osmotycznie czynnych, głównie sodu z towarzyszącymi anionami i mocznika. Hiperosmolarność płynu znajdującego się w świetle cewki proksymalnej hamuje wchłanianie wody, a częściowo także wchłanianie zwrotne sodu i potasu. Hiperosmolarność taką można uzyskać podając we wlewie dożylnym substancję osmotycznie czynną, przechodzącą przez filtr kłębkowy, lecz nie ulegającą wchłanianiu zwrotnemu. Warunki te spełnia mannitol. Diurezą osmotyczna charakteryzuje się tym, że; Tabela XIII-5 Skuteczność terapeutyczna diurezy osmotycznej, dializy otrzewnej i hemodializy w zatruciach lekami nasennymi i sedatywnymi Nazwa leku powodującego zatrucie Diurezą osmotyczna Dializa otrzewnej Hemodia­liza Barbiturany działające długo + + + + + + + Barbiturany działające średnio ± + Barbiturany krótkodzia- łające ± + ± Glimid 0 + + + Elenium 0 0 0 Tryptylin 0 0 0 Relanium 0 0 0 Tofranil 0 0 0 Meprobamat ++ ++ ++ Mysolin ++ ++ +++ Hydantoinal 0 0 ++ Fenotiazyna 0 0 0 ilość wydalanego moczu stanowi duży odsetek przesączu kłębkowego, przy czym osmolarność wydalonego moczu jest bliska osmolarności osocza; wzrasta utrata z moczem sodu i potasu wraz z towarzyszącymi anionami. Sposób wywołania diurezy osmotycznej za pomocą mannitolu wygląda na­stępująco: po wstępnym nawodnieniu pacjenta podaniem dożylnym 500—1000 ml płynu wieloelektrolitowego lub 5% glukozy zakładamy cewnik do pęche­rza moczowego, aby uzyskać stałą kontrolę diurezy. Rozpoczynamy od po­dania mannitolu dożylnie w ilości 0,5 g/kg ciężaru ciała w postaci roztworu 20%. Jeżeli w ciągu 30 min po podaniu tej dawki wstępnej diurezą osiągnie wartość 2 ml na minutę, to należy kontynuować podawanie mannitolu we wlewie dożylnym w roztworze 10%. Do każdej 500-mililitrowej butelki tego roztworu dodajemy: 7 ml 10% roztworu chlorku potasu (ok. 10 mEq potasu), oraz 35 ml 5% roztworu dwuwęglanu sodu (21 mEq jonu dwuwęglanowego). Początkowa szybkość wlewu powinna wynosić 500 ml/godz., dalsza szybkość wlewu zależy od wielkości uzyskanej diurezy. Jeżeli na przykład po podaniu dożylnie 500 ml płynu zawierającego 40 g mannitolu uzyskamy diurezę wy­noszącą ok. 21, to należy najpierw uzupełnić bilans wody podaniem 1,5 1 płynu wieloelektrolitowego lub 5% glukozy, zanim poda się następną porcję mannitolu. Należy podać taką ilość mannitolu, aby uzyskać diurezę w grani­cach 10—12 1 na dobę. Jeżeli zachodzi potrzeba, to można kontynuować ten rodzaj leczenia przez kilka dni, pod warunkiem stałej kontroli ciśnienia tętni­czego, bilansu wody i poziomu elektrolitów w surowicy. Przeciwwskazaniem do stosowania diurezy mannitolowej jest: wstrząs, niewydolność krążenia, nie­wydolność nerek, obrzęk płuc, brak możliwości kontrolowania poziomu elek­trolitów w surowicy. Bardzo wysoki poziom trucizny we krwi, przekraczający dla barbituranów długo działających poziom 15 mg%, a dla glimidu — 3 mg%, nakazuje użycie 22 — Intensywna terapia 337 Tabela XIII-6 Okres póltrwania związków barbituranowych u osób nie leczonych i u tych, u których zastosowano diurezę osmotyczna Prawidłowa czynność nerek Niewydolność nerek Barbituran diurezą spontaniczna diurezą osmotyczna diurezą spontaniczna T »/• (godz.) Luminal Numal Yeronal 95,5 37,0 84,0 48,5 18,0 22,0 117 105 356 wydajniejszych metod przyspieszających wydalanie trucizny z ustroju. W za­truciu lekami, które nie wydalają się z moczem, prowadzenie diurezy osmo­tycznej jest bezcelowe. Za pomocą diurezy osmotycznej można znacznie przyspieszyć wydalanie z ustroju barbituranów długo działających, meprobamatu i mysoliny (lek prze-ciwpadaczkowy). W zatruciu barbituranami średnio i krótko działającymi diu­rezą osmotyczna jest mniej skuteczna. Miarą szybkości wydalania leku, a tym samym skuteczności zastosowanego leczenia, jest klirens nerkowy leku lub tak zwany okres jego półtrwania w ustroju, to jest czas, w ciągu którego stężenie leku we krwi obniży się o połowę. Diurezą osmotyczna skraca znacznie okres półtrwania barbituranów w ustroju. Powyżej podano (9) okres półtrwania -związków barbituranowych u pacjentów nie leczonych i u tych, u których za­stosowano diurezę osmotyczna. W ostatniej rubryce przedstawiono okres pół­trwania tych samych związków u zatrutych z niewydolnością nerek. Stosowa­nie diurezy osmotycznej u zatrutych z klirensem kreatyniny niższym niż 40ml/ /min jest niecelowe. Pacjenci tacy kwalifikują się do leczenia dializą otrzew­nej lub hemodializą. W zatruciach barbituranami o niskiej stałej dysocjacji skuteczność diurezy osmotycznej można zwiększyć przez dodatkową alkalizację moczu (10, 30). Spontaniczny klirens nerkowy luminalu waha się w granicach 0,7—4,5 ml/min, natomiast u leczonych diurezą osmotyczna połączoną z alkalizacją moczu wzrasta do wartości 7—15 ml/min (5). Dializa otrzewnej. Za pomocą tego zabiegu można przyspieszyć wydalanie barbituranów i mysoliny. Sposób prowadzenia dializy otrzewnej omówiono w rozdz. XII. Skuteczność dializy otrzewnej w zatruciach barbituranami jest podobna do diurezy osmotycznej (5). Szybkość usuwania leku tą drogą można zwiększyć stosując dodatek 5% albuminy do płynu płuczącego (1, 5). Dializę otrzewnej można stosować równocześnie z diurezą osmotyczna. Hemodializa. Hemodializa zwiększa szansę przeżycia w bardzo ciężkich zatruciach oraz w przypadkach, w których inne metody wydalania trucizny z ustroju są nieskuteczne lub przeciwwskazane. Tylko 'niewielka liczba zatru­tych wymaga leczenia hemodializą. W materiale Ibe i wsp. (8) tylko 7,6%. wszystkich zatrutych kwalifikowało się do hemodializy; w materiale Lintona i innych — 5% zatrutych (15, 18). Na podstawie dotychczasowych doświadczeń wskazania do stosowania he­modializy u zatrutych lekami nasennymi przedstawiają się następująco: Ciężkie zatrucia lekami, których nie można usunąć skutecznie z orga­nizmu drogą diurezy osmotycznej lub dializy otrzewnej (glimid, meprobamat). Zatrucia dawką potencjalnie śmiertelną barbituranu lub glimidu łub stwierdzenie poziomu tych leków przekraczającego we krwi 15 mg% dla bar­bituranów długo działających, 3 mg% dla glimidu. Ciężkie zatrucia, w których stosowanie diurezy osmotycznej lub diali­zy otrzewnej jest przeciwwskazane lub niemożliwe z przyczyn technicznych, a także przypadki, w których nie uzyskano poprawy mimo leczenia tymi me­todami, a poziom leku we krwi pozostał niebezpiecznie wysoki. Wystąpienie bezpośrednio grożących życiu powikłań oddechowych, krą­żeniowych lub współistnienie niewydolności nerek, albo ciężkiego uszkodze­nia miąższu wątroby. Usuwanie barbituranów drogą hemodializy jest w zależności od rodzaju leku od 10 do 30 razy szybsze niż za pomocą diurezy osmotycznej. Różnice między szybkością wypłukiwania podczas hemodializy różnych barbituranów zależą od stopnia wiązania tych leków z białkami surowicy i powinowactwa leku do tkanki tłuszczowej. Im wyższy stopień wiązania z białkami i im więk­sze powinowactwo do tkanki tłuszczowej, tym wolniejsze wypłukiwanie podczas hemodializy. Barbiturany krótko działające charakteryzują się naj­większym powinowactwem do tkanki tłuszczowej i najwyższym stopniem wiązania z albuminami surowicy, ich usuwanie za pomocą hemodializy jest najwolniejsze (7, 12). Szybkość usuwania różnych związków barbituranowych podczas hemodializy w porównaniu z ich eliminacją spontaniczną, mierzoną okresem ich półtrwania, przedstawia się następująco: . Tabela XIII-7 Szybkość usuwania związków barbituranowych podczas hemolizy w porównaniu z ich eliminacją spontaniczną, mierzoną okresem ich półtrwania Barbituran Prawidłowa funkcja nerek Hemodializa T >/f (godz.) Luminal 95,5 9,4 Veronal 84,0 8,0 Numal 37,0 8,1 Eliminacja glimidu drogą hemodializy jest od 30 do 200 razy szybsza niż przy wydalaniu spontanicznym tego leku (3, 22, 27). Glimid osiąga wyższe stężenie w tkance tłuszczowej niż we krwi, redukcja poziomu w surowicy na­stępuje więc przed usunięciem leku z tej tkanki. Powoduje to niski> gradient stężenia glimidu między krwią a płynem płuczącym, a co za tym idzie — spa­dek wydajności hemodializy. Po obniżeniu poziomu glimidu we krwi należy spodziewać się uwalniania „zalegającego" leku z tkanki tłuszczowej i po­nownego wzrostu jego poziomu we krwi, co może łączyć się z koniecznością ponownej hemodializy. W leczeniu ciężkich zatruć glimidem hemodializa jest terapią z wyboru. Przy zastosowaniu hemodializy ze standardowym płynem płuczącym osiąga się spadek, poziomu glimidu we krwi o połowę, w czasie 10 godzin. Z powodzeniem zastosowano oleje roślinne jako płyn płuczący w sztucznej nerce do leczenia zatruć glimidem ze względu na wysoką rozpuszczalność gli­midu w tłuszczach. Shinaberger (25) osiągnął za pomocą tej terapii spadek poziomu glimidu w surowicy z 3,9 mg% do 1,9 mg% w ciągu 4 godz. u osoby, która przyjęła 12,5 g glimidu na 14 godz. przed przyjęciem do kliniki. Metoda ta jednak nie uzyskała szerszego zastosowania. Obecnie przeważa pogląd, że szybkość usuwania glimidu z krwi podczas hemodializy zależy raczej od wła­ściwości błony dializacyjnej niż od rodzaju płynu dializującego (12, 14). Ostatnio opisano pewniejszy i skuteczniejszy sposób eliminacji glimidu z krwi przez zastosowanie nowego typu sztucznej nerki. Skonstruowano ją przy uży­ciu półprzepuszczalnych mikrokapsułek, tzw. sztucznych komórek. Uzyskano je przez powlekanie aktywnego węgla azotanem nitrocelulozy oraz ludzką al­buminą. W ten sposób wykorzystano znane od dawna właściwości adsorpcyj-ne węgla do usuwania trucizn, a także zwiększono maksymalnie powierzchnię bardzo cienkiej błony dializacyjnej. Zastosowanie tego nowego typu sztucz­nej nerki u pacjentki zatrutej glimidem pozwoliło obniżyć poziom tego leku we krwi z 7 mg% do 3 mg% w ciągu 2 godz., klirens glimidu wyniósł 150 ml/ /min (4).
  • OGÓLNE ZASADY LECZENIA

    Płukanie żołądka. Pacjenta, który się zatruł środkiem doustnym, należy za­bezpieczyć przed dalszym wchłanianiem trucizny wykonując płukanie żołądka. Zabieg ten jest tym skuteczniejszy, im wcześniej zostanie wykonany. W ciągu dwóch pierwszych godzin od chwili zażycia leku udaje się zwykle wypłukać nie rozpuszczone części tabletek. Płukanie żołądka należy przeprowadzać tak­że u chorych dostarczonych później po zatruciu, ponieważ zwolnienie perystal-tyki może powodować dłuższe zaleganie przyjętych leków w żołądku. Wykonanie płukania żołądka pacjentowi nieprzytomnemu wymaga uprzed­niego zaintubowania w celu zabezpieczenia przed zachłyśnięciem. Aspiracja zawartości żołądka do oskrzeli stanowi niebezpieczne powikłania błędnie prze­prowadzonego zabiegu. Następstwem tego powikłania mogą być: ostra asfiksja pochodzenia mechanicznego oraz/lub chemiczne uszkodzenie płuc przez sok żołądkowy, grożące obrzękiem płuc. Oba powikłania niezależnie od doraźnego niebezpieczeństwa otwierają drogę wtórnej infekcji (tzw. zachłystowe zapale­nie płuc). Do płukania żołądka należy używać około 2 1 wody ogrzanej do tempera­tury 38°C. Wodę wprowadza się do żołądka małymi porcjami (ok. 300 ml jednorazowo) i odsysa każdą porcję dużą strzykawką („Żanetą"). Płukanie na­leży prowadzić do chwili uzyskania klarownego płynu żołądkowego. . Zabezpieczenie oddechowe. Zabezpieczenie oddechowe pacjenta nieprzy­tomnego omawiamy dokładnie w osobnym rozdziale. U lekko zatrutych dla utrzymania drożności dróg oddechowych wystarcza założenie rurki ustno-gar­dłowej oraz okresowe odsysanie wydzieliny z jamy ustnej. Konieczne jest przy tym ułożenie pacjenta na boku dla ułatwienia odpływu wydzieliny z gór­nych dróg oddechowych. U ciężko zatrutych ze zniesionymi odruchami rurkę intubacyjną należy po­zostawić w tchawicy na dłuższy czas. Intubacja zabezpiecza chorego przed spływaniem wydzieliny z nosogardła do tchawicy, umożliwia okresowe odsy­sanie wydzieliny z drzewa oskrzelowego, ponadto zaś umożliwia zastosowanie respiratora w wypadku niedostatecznej wentylacji własnej (p. rozdz. IX). W przypadkach długotrwałej śpiączki rurkę intubacyjną trzeba wymieniać co 24 godz. U naszych chorych udawało się. bez poważniejszych powikłań utrzymać intubację (z okresową wymianą rurki tchawiczej) przez 3—4 doby. Jeżeli po upływie tego czasu chory nadal wymagał odsysania oskrzeli lub wspierania oddechu respiratorem, to zastępowaliśmy intubację tracheostomią. Koniecz- ność taka była jednak w naszym materiale zdarzeniem rzadkim. W przy­padkach, w których samodzielny oddech nie zapewnia prawidłowego utleno-wania krwi tętniczej, konieczne jest wspomaganie oddechu respiratorem. Tech­nikę tego leczenia omawiamy w rozdz. IX. Nawodnienie. Ważnym elementem opieki nad zatrutym jest utrzymanie pra­widłowego bilansu wody i elektrolitów. Dożylna podaż wody w postaci roztwo­ru glukozy lub roztworów elektrolitowych musi pokryć straty oddechowe i skórne, straty z diurezą oraz ewentualne straty powstałe inną drogą. Straty wody drogą oddechową i przez skórę wynoszą u osoby dorosłej przy normalnej temperaturze ciała około 800 ml na dobę i odbywają się prak­tycznie bez straty elektrolitów. Gorączka zwiększa utratę wody tą drogą o ok. 600ml/dobę na każdy stopień przyrostu ciepłoty ciała. Strata wody z moczem jest łatwa do zmierzenia. U pacjenta zatrutego wskazany jest stały drenaż pęcherza moczowego w jałowym układzie zamkniętym (cewnik wprowadzony do pęcherza na stałe, połączony z jałowym zbiornikiem). Postępowanie takie staje się konieczne u pacjentów leczonych diurezą wymuszoną. Przyczyną do­datkowych strat wody mogą być wymioty, biegunka lub obfite poty — w za­truciach lekami nasennymi znaczniejsza strata wody tą drogą jest rzadka. Zdrowe nerki bardzo sprawnie oszczędzają sód, co sprawia, że przy małej podaży tego jonu jego wydalanie z moczem spada szybko do wartości bardzo niskich. W warunkach wymuszonej diurezy osmotycznej sprawne oszczędza­nie sodu staje się niemożliwe i może dojść do znacznych strat tego jonu drogą nerkową. Oszczędzanie potasu jest już w warunkach fizjologicznych mniej sprawne niż oszczędzanie sodu, w warunkach diurezy osmotycznej staje się jeszcze trudniejsze. U pacjentów leczonych wymuszoną diurezą konieczne jest zatem oprócz uzupełnienia deficytu wody także stałe uzupełnianie strat sodu i po­tasu. Oba te jony uwzględnione są w składzie mieszaniny podawanej dożylnie w celu utrzymania diurezy osmotycznej. Utrata wody spowodowana niemo­żnością picia powoduje hiperosmolalność płynu pozakomórkowego i wtórną utratę wody z komórek. Utrata wody podczas diurezy osmotycznej, przebie­gająca z równoczesną utratą sodu, zmniejsza głównie objętość płynu poza­komórkowego i — nie wyrównana — grozi hipowolemią. Pacjent-głodujący czerpie energię ze spalania własnych zasobów tłuszczo­wych. Dla prawidłowego spalania tłuszczów konieczna jest jednak podaż wę­glowodanów w ilości przynajmniej 100 g glukozy na dobę. Rozwiązanie takie wystarcza u przeważającej większości zatrutych, u których czas trwania śpiączki nie przekracza paru dni. W śpiączce przeciągającej się dłużej niż cztery dni konieczne staje się odżywianie bardziej wartościowe, z uwzględnie­niem tłuszczu, białka i witamin. Problem ten najłatwiej rozwiązać stosując karmienie przez zgłębnik żo­łądkowy (omówione dokładniej w rozdz. X). Warunkiem stosowania tej me­tody jest zachowana perystaltyka przewodu pokarmowego. Nawodnienie pacjenta zatrutego lekami nasennymi, który nie wykazuje klinicznych objawów hipowolemii, należy zaczynać od podania w kroplowym wlewie dożylnym jednego litra 10% glukozy. Pacjentom z objawami grożącego lub rozwiniętego wstrząsu należy podać dożylnie płyn wieloelektrolitowy, a w razie potrzeby także dekstran niskocząsteczkowy, w ilości .koniecznej do uzy­skania normalizacji krążenia obwodowego. Dożylną podaż płynów podczas prowadzenia diurezy osmotycznej omawia­my w dalszej części tego rozdziału, W przypadkach nie leczonych wymuszoną diurezą należy podawać dożylnie 2—3 1 płynu na dobę (objętość oddanego mo­czu + 1000 ml), w tym dwie trzecie w postaci roztworu 10% glukozy, reszta w postaci płynu wieloelektrolitowego. Bilans potasowy zachowujemy przez podanie 5 g chlorku potasu na dobę w roztworze glukozy. Wskazówki te do­tyczą pacjentów z zachowaną wydolnością nerek. Drgawki. Drgawki i pobudzenia ruchowe grożą w ciężkich zatruciach po­chodnymi fenotiazyny i lekami antydepresyjnymi. W celu doraźnego opano­wania drgawek stosuje się tiopental, w dawce 0,2—0,5 dożylnie lub relanium w dawce 5—10 mg dożylnie. W lżejszych zatruciach objawy pobudzenia ru­chowego można opanować podawaniem dożylnym kilku rml mieszaniny litycz­nej, zawierającej 25 mg fenaktylu, 25 mg fenerganu i 50 mg dolantyny w 20 ml 5% glukozy. Znaczne pobudzenie ruchowe obserwuje się nieraz w okresie bu­dzenia się zatrutego pacjenta. Ostrożne podanie mieszanki litycznej łagodzi ten końcowy okres zatrucia i ułatwia pielęgnację chorego. - Profilaktyka zakażeń. W profilaktyce zakażeń układu oddechowego de­cydującą rolę odgrywa utrzymanie drożności dróg oddechowych, zachowanie jałowości podczas odsysania wydzieliny z oskrzeli. Stosowanie w każdym przypadku antybiotyków nie jest celowe. Wskazanie do leczenia antybiotyka­mi stanowią powikłania infekcyjne w układzie oddechowym lub moczowym. Zaburzenia regulacji temperatury ciała. Obniżenie ciepłoty ciała, spotyka­ne głównie w zatruciu barbituranami i meprobamatem, rzadko stanowi źródło dodatkowych powikłań. Chorego należy chronić przed nadmiernym oziębie­niem przez okrycie go. W walce z hipertermią pochodzenia centralnego stosu­je się oziębianie powierzchniowe w sposób omówiony w rozdz. X.
  • PATOFIZJOLOGIA I OBRAZ KLINICZNY ZATRUCIA

    Badanie przedmiotowe nie pozwala rozpoznać, jaki lek nasenny lub uspoka­jający spowodował zatrucie. Jedynym pewnym sposobem rozpoznania jest wiarygodny wywiad lub identyfikacja leku we krwi albo w moczu za pomocą metod chemicznych. Obraz kliniczny zatrucia dostarcza czasem pomocniczych wskazówek rozpoznawczych. Stwierdzenie szerokich i nie reagujących na światło źrenic we wczesnym okresie śpiączki nasuwa podejrzenie zatrucia glimidem. Zatrucie pochodnymi fenotiazyny może powodować objawy parkin-sonizmu, wzmożone napięcie mięśni, nadmiernie żywe odruchy z kończyn, wy­stąpienie drgawek. W zatruciach lekami antydepresyjnymi występują: rozsze­rzenie źrenic i suchość śluzówki jamy ustnej, spowodowane antycholinergicz-nym działaniem leków tej grupy. Wymienione wyżej objawy występują naj­wyraźniej przy zatruciach niewielką dawką. Ciężkie zatrucie każdym z leków nasennych lub sedatywnych powoduje głęboką śpiączkę. Obraz kliniczny sta­je się wówczas podobny, niezależnie od rodzaju przyjętego leku. Szybkość narastania śpiączki i czas jej trwania zależą "od wielkości przy­jętej dawki i szybkości jej wchłaniania. Dane dotyczące czasu działania po­szczególnych leków przytaczane przez podręczniki toksykologii i farmakologii odnoszą się do dawek leczniczych. Na ich podstawie nie można przewidywać czasu trwania nieprzytomności u zatrutego dawką toksyczną. W bardzo cięż­kich zatruciach barbituranami, glimidem lub lekami przeciwpadaczkowymi należy się liczyć z długotrwałą śpiączką, trwającą czasem kilkanaście dni. W jednym z naszych przypadków zakończonych pomyślnie śpiączka trwała 11 dni. W zatruciu dużymi dawkami leków ataraktycznych i neuroleptycz-nych można przewidywać kilkudniową śpiączkę. W zatruciu lekami antydepre­syjnymi czas trwania śpiączki zwykle nie przekracza 24 godz. W ciężkim za­truciu drogą doustną objawy toksyczne mogą narastać w ciągu pierwszych dwóch dni z powodu opóźnionego wchłaniania leku z przewodu pokarmowe­go. Dotyczy to zwłaszcza zatrutych dostarczonych do szpitala z kilkunasto­godzinnym opóźnieniem, u których nie wykonano płukania żołądka wkrótce po zatruciu. Ocena kliniczna zatrutego obejmuje: głębokość śpiączki, wydolność odde­chową i stan krążenia. Głębokość śpiączki można ocenić na podstawie zachowania się chorego oraz kontroli jego odruchów. Za zatrucia lekkie uważa się stan, w którym sen zatrutego przypomina sen fizjologiczny; chory reaguje na bodźce słuchowe, zachowane są wszystkie odruchy. W zatruciu średnio ciężkim nawiązanie kon­taktu z chorym jest niemożliwe, reakcja na bodźce bólowe jest obniżona lub zniesiona, zniesiony jest odruch kaszlowy oraz większość odruchów ścięgno­wych, oddech bywa spłycony lub zwolniony. Odruchy źreniczny i rogówko­wy są zwykle zachowane. W zatruciu bardzo ciężkim zniesione są wszystkie odruchy, dołączają się zaburzenia rytmu oddechowego oraz/lub wstrząs. Po­dana wyżej klasyfiakacja opiera się głównie na doświadczeniach ze śpiączką barbituranową. Glimid i leki antydepresyjne mają działanie antycholinergicz-ne i dlatego zatruci tymi środkami już we wczesnym okresie mogą mieć sze- Tokie i „sztywne" źrenice. Matthew i Lawson na podstawie doświadczeń z Cen­trum Leczenia Zatruć w Edynburgu (20) twierdzą, że odruchy źreniczne i ścięg-nowo-okostnowe z kończyn są zbyt zmienne i nie mogą służyć za wskaźnik głębokości śpiączki. Autorzy ci oceniają głębokość śpiączki u zatrutych na podstawie ich reakcji na ból. Za standardowy bodziec bólowy przyjmują tar­cie mostka dłonią zaciśniętą w pięść. Autorzy ci klasyfikują głębokość śpiącz­ki w następujący sposób: I stopień — pacjent reaguje na głośne polecenia, II stopień — pacjent nie reaguje na głos, ale ma zachowaną reakcję na niewielkie bodźce bólowe, stopień — pacjent reaguje tylko na silny bodziec bólowy, stopień ■— zupełny brak reakcji na bodziec bólowy. Trzeciemu stopniowi często, a czwartemu zawsze, towarzyszy ustanie pe-rystaltyki jelit. Tabela XIII-4 Zależność między poziomem we krwi poszczególnych barbituranów a stopniem śpiączki (28) Rodzaj barbituranu Stan kliniczny — - stopień śpiączki 1 2 3 4 poziom substanc i we krwi w mg% Luminal 3,5 4,4 6,5 10 Amobarbital 1,5 2,5 4,7 6,2 Secobarbital 0,8 1,5 2,5 — Pentobarbital — 2,0 3,0 — Czynniki dodatkowe mogą modyfikować przebieg kliniczny zatrucia. Udział tych czynników sprawia, że głębokość śpiączki i ciężkość przebiegu klinicznego nie zawsze są proporcjonalne do przyjętej dawki leku. Działanie toksyczne leku nasennego potęguje się, gdy jednocześnie wprowadzi się do ustroju inne substancje działające na ośrodkowy układ nerwowy. Równocze­śnie użycie glimidu i barbituranów wzmaga kilkakrotnie działanie tych środ­ków. Podobnie wpływa spożycie alkoholu równocześnie z lekiem nasennym. Barbiturany, glimid, meprobamat, a także niektóre leki po dłuższym stosowa­niu powodują przyzwyczajenie, które umożliwia tolerancję wysokich dawek. Chorzy z padaczką, przyzwyczajeni do codziennego przyjmowania luminalu, są v/ stanie prowadzić zwykły tryb życia przy takim poziomie leku we krwi, który u osoby nie przyzwyczajonej wywołuje już śpiączkę. Przyzwyczajeni do stosowania amobarbitalu tolerują poziom we krwi 8 mg%, podczas gdy chorzy nie używający tego leku reagują śpiączką na poziom 2 mg%. Podobne przy­zwyczajenie daje używanie meprobamatu; stosowanie coraz większych dawek prowadzi do wzrostu tolerancji leku nawet do 40 tabletek dziennie (16 g). Przyczyną niskiego poziomu leku we krwi może być stopień Wiązania z tkan­kami. Stężenie glimidu w tkankach jest wielokrotnie wyższe niż we krwi. Poziom sięgający 3 mg% w surowicy jest już bardzo niebezpieczny. Rozbieżność między stanem klinicznym zatrutego a poziomem substancji toksycznej we krwi może zależeć od powikłań powstałych we wczesnym okresie zatrucia. Najbardziej obciążają rokowanie powikłania oddechowe i krążeniowe. Przyczyną ostrej niewydolności oddechowej w pierwszych godzinach śpiączki bywa zapadanie, się nagłośni, zalanie górnych dróg oddechowych podczas płukania żołądka bez uprzedniej intubacji, zachłyśnięcie się wymio­tami. Podczas przedłużającej się śpiączki przebiegającej ze zniesieniem odru­chu kaszlowego należy liczyć się z niedrożnością oskrzeli, spowodowaną gro­madzeniem się wydzieliny. Zaleganie wydzieliny sprzyja rozwojowi powikłań infekcyjnych. Powikłania oddechowe są szczególnie niebezpieczne u ludzi, którzy przedtem mieli zmniejszoną rezerwę oddechową: otyłych, obciążonych skrzywieniem kręgosłupa, osób starszych z rozedmą płuc. Powikłania oddecho­we mogą jednak zdecydować o niepomyślnym przebiegu zatrucia również u osób młodych i zdrowych. Przyczyny niewydolności oddechowej u zatrutych są często złożone. W za­truciach bardzo ciężkich oprócz przyczyn wyżej wymienionych należy liczyć się z toksycznym wpływem leku zarówno na ośrodek oddechowy, jak i na sprawność mięśni oddechowych. Ocena wydolności oddechowej zatrutego w warunkach intensywnej opieki opiera się na kontroli gazometrycznej krwi tętniczej (p. rozdz. IX). Rozpoznanie kliniczne tego powikłania — oczywiste w przypadkach skraj­nych —■ nie zawsze bywa łatwe. Na niewydolność oddechową wskazują: spły­cenie i przyśpieszenie oddechu, znaczne zwolnienie oddechu lub jego nieregu-larność, przyśpieszenie czynności serca, spadek ciśnienia tętniczego mimo na­wodnienia pacjenta. Sinica jest objawem późnym. •Wśród powikłań krążeniowych na pierwsze miejsce wysuwa się wstrząs. Najczęstszą przyczyną wstrząsu u zatrutych jest odwodnienie. W przypadkach zaniedbanych jest ono spowodowane brakiem dowozu wody u chorego nie­przytomnego, niezdolnego do picia. Przyczyną hipowolemii u zatrutych może być także błędne prowadzenie diurezy osmotycznej, bez wyrównania powsta­jącego deficytu wody lub należytego uprzedniego nawodnienia. W zatruciach środkami nasennymi hipowolemię może pogłębiać toksyczne uszkodzenie ka-pilarów, powodujące przesunięcie wody z łożyska naczyniowego do tkanek. U bardzo ciężko zatrutych w powstaniu wstrząsu może współdziałać toksyczne uszkodzenie serca, zmniejszające siłę jego skurczu. Rzadką przyczyną wstrząsu u zatrutego jest ciężkie zakażenie dróg oddechowych lub układu moczowego (wstrząs bakterierniczny). Doświadczenia nasze wskazują, że główną przyczyną powikłań krążenio­wych u zatrutego może być niewydolność oddechowa. Hipoksja wywiera de­presyjny wpływ7 na mięsień sercowy oraz na ośrodki naczynioruchowe w cen­tralnym układzie nerwowym, co łącznie z utratą normalnego napięcia naczyń obwodowych wskutek-toksycznego wpływu leku może prowadzić do -wstrzą­su. Wyprowadzenie tych chorych ze wstrząsu staje się możliwe dopiero po przywróceniu zadowalającej wentylacji płuc. Wstrząs upośledza czynność ne­rek i może wydatnie zmniejszyć szybkość nerkowego wydalania trucizny z us­troju. Po dłuższym czasie trwania wstrząsu trzeba się liczyć z możliwością ostrej, powstrząsowej niewydolności nerek. Nie obserwowano natomiast uszkodzenia funkcji nerek wskutek bezpośredniego toksycznego działania le­ków nasennych i sedatywnych. U około 6% zatrutych barbituranami występują powikłania dermatologiczne w postaci pęcherzy we wczesnym okresie zatrucia. Upośledzenie krążenia ob­wodowego powoduje zwiększoną skłonność do odleżyn, co trzeba uwzględnić w pielęgnacji tych chorych. Zatrucie barbituranami powoduje zwykle spadek temperatury ciała. Umiar­kowane obniżenie temperatury (w odbytnicy — poniżej 36°C) nie stwarza do­datkowego zagrożenia. Spadek bardzo znaczny (poniżej 30°C) sugeruje bardzo ciężkie zatrucie, ponadto zaś może zwiększyć niebezpieczeństwo powikłań krążeniowych. Wzrost temperatury ciała u zatrutych barbituranami wskazu­je najczęściej na dodatkową infekcję. Gorączka pochodzenia centralnego może zjawiać się jako objaw anoksemicznego uszkodzenia podwzgórza (31) w przy­padkach powikłanych ciężką i długotrwałą niewydolnością oddechową lub jako objaw toksycznego wpływu leku.
  • Piśmiennictwo

    Bermann L. B., Vogelsang.: Removal rates for barbiturates using two types of peritoneal dialysis; New Engl. Med. J., 1964, 77, 270. — 2. Bevegdrd S„ Thoistiand C Central hemodynamics in severe poisoning hypnotic drugs; Acta Med. Scand., 1972. 191, 325. - 3. Chandler B., Meroney W., Czarnecki S.: Artificial hemodialysis in ma-nagement of glutethimid intoxication; J. Amer. Med. Assoc, 1959, 170, 914. — 4. Chang T. M. S., Coiiey J. F., Lister C, Taroy E., Stark A.: Methaąualone, methyprylon, and glutethimid cłearance by the ACAC microcapsule artificial kidney: in vitro and in patients with acute intoxi';ation; Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 1973, 19, 87. — 5. Dittrich P., Gurland H„ Kessel M., Massini M., Wetzels E.: Hamodialyse und Perito-nealdialyse. Springer-Verlag. Berlin. Heidelberg. New York 1969. — 6. Dobos J., Phil­lips J., Covo G.: Acute barbiturate intoxication; JAMA, 1961, 176, 268—272. — 7. Had-den J., Johnson K., Smith S., Price'L., Giardana.: Acute barbiturate intoxication con-cepts of management; JAMA, 1969, 209, 893. — 8. Ibe K., Bennhold J., Burmeister H. u. Kessel. M.: Die extrakorporale Hamodialyse bei schweren Schlafmittelvergiftungen; Ber. Med., 1965, 16, 350. — 9. Jorgensen H., Wieth J.: Dialysable poisons. Haemodialysis in the treatment of the acute poisoning; Lancet, 1963, I, 81. — 10. Jurczyk W., Sten-gert K., Borak M.: Wpływ odczynu krwi na wydalanie barbituranów z ustroju; Wiad. Lek., 1964, 17, 1845. Kennedy A. C: Successfull treatment of three cases of very severe barbiturate poisoning; Lancet, 1969, I, 995. — 12. Knepshield J. H., Schreiner G. E., Lowenthal. D. T., Geliand M. C.: Dialysis of poisons and drugs — Annuał review; Trans Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 1973, 19, 590. — 13. Lawson A. A., Mitchell S.: Patients with acute poisoning seen in a generał medical unit (1960—1971); Brit. Med. Journ., 1972, 4, 153.— 14. Leitzell B. J., Barton L. H., Wilcox H. G., Bloomer H. A.: Comparison of aąueous and lipid dialysis for removing glutethimid from plasma; Clin. Res. (Abst). 1971, 19, 152. — 15. Linton A., Lukę R., Speirs J., Kennedy A.: Forced diuresis and hemodialy­sis in severe barbiturate intoxication; Lancet, 1964, I, 1008. — 16. Linton G.: Forced diuresis and hemodialysis in severe barbiturate intoxication; Lancet, 1964; I, 7341. — 17. Markiewicz K., Trznadel K., Kidawa Z.: Ostre zatrucie meprobamatem; Lek. Wojsk., 1972, 48, 461. — 18. Matthew H.: Acute barbiterate poisoning; Excerpta Medica, 1971, Amsterdam s. 190. — 19. Matthew H.: Acute barbiturate poisononig; Excerpta Medica, 1971 Amsterdam s. 218. — 20. Matthew H., Lawson A.: Treatment of common acute poisonings. Edinburgh, London 1972. 21. Maher J., Schreiner G.: An evaluation of the effectiveness of dialysis for se-dative and analgetic poisoning. Proceed. Europ. Dial. a. Transplant. Assoc. 1968, 5, 246. — 22. Maher J., Westervelt F.: Acute glutethimide intoxication. I. Clinical expe-rience (22 patients) compared to acute barbiturate intoxication (62 patients); Amer. J. Med., 1962, 33, 70. — 23. Plam F., Swanson A.: Central neurogenic hyperventilation in man; Arch. Neurol. Psych., 1959, 81, 535—549. — 24. Rusiecki W., Kubikowski P.: Toksykologia współczesna. PZWL, Warszawa 1969. — 25. Shinaberger J., Martinez F., Ogland K.: Lipid dialysate for removal of fat soluble compounds by hemodialysis: treat­ment of glutethimid intoxication. Abstracts 3rd Int. Congr. Nephrol. Washington 1966.— 26. Smith A. J.: Self poisoning with drugs. A worsening situation; Brit. Med. Journ., 1972, 4, 157. — 27. Smith B., Pino £>.: Glutethimid (Doriden). Therapy and overdosage; US Armed Forces Med., J. 1960, 11, 161. — 28. Standard Methods of Clinical Chemistry. Acad. Press, New York a. London 1961, III, 51. — 29. Trautmann A.: Die Dialyse von Arzneimitteln und Giften,- Med. Klin., 1972, 67, 1412. — 30. Waddel W., Butler T.: The distribution and excretion of phenobarbital; J. Clin. Invest., 1957, 36, 1217. 31. Walsh E. G.: Fizjologia układu nerwowego. PZWL, Warszawa 1966, 446.
  • WIADOMOŚCI TOKSYKOLOGICZNE

    W ostatnich latach na całym świecie wzrasta częstość ostrych zatruć, zarów­no przypadkowych, jak i samobójczych. W statystykach brytyjskich zatrucia stanowią około 10% wszystkich przypadków przyjmowanych do szpitali w try­bie nagłym (13). U nas chorzy tacy stanowili 12% pacjentów przyjętych do Ośrodka Intensywnej Opieki Internistycznej w latach 1965—1970, natomiast w okresie 1971—1973 tylko ok. 6%. Zmniejszenie liczby zatrutych w naszym materiale było prawdopodobnie następstwem otwarcia specjalnego Oddziału Leczenia Zatruć w jednym ze szpitali warszawskich. Mniej więcej połowa zamachów samobójczych jest dokonywana za pomocą leków nasennych i uspokajających. Najczęściej używanymi do tego celu le­kami są pochodne kwasu barbiturowego. Ostatnie lata przyniosły niewielki spadek liczby zatruć barbituranami z równoczesnym wzrostem liczby zatruć innymi środkami nasennymi i uspokajającymi. Coraz częściej obserwuje się także zatrucia mieszane, spowodowane jednoczesnym użyciem paru leków na­sennych lub sedatywnych (26). Zatrucia takie bywają bardzo niebezpieczne ze względu na wzajemne działanie potencjalizujące tych środków. W 1945 r. śmiertelność zatrutych barbituranami sięgała 25%. Postęp w za­kresie leczenia zatruć, oparty głównie na lepszym rozumieniu powstających zaburzeń patofizjologicznych, pozwolił w ciągu ostatniego ćwierćwiecza obni­żyć tę śmiertelność do ok. 1%. Zatrucia bardzo ciężkie, przebiegające z upo­śledzeniem oddechu wymagającym wentylacji mechanicznej, obciążone są jed­nak śmiertelnością sięgającą 20% (19). Zatrucia tego typu stanowią główną domenę działania ośrodków intensywnej pomocy. Barbiturany Kwas barbiturowy nie ma działania nasennego. Działanie to wywierają do­piero jego pochodne uzyskane przez zmianę rodników przy węglu piątym lub metylowanie azotu w pozycji jeden. Mechanizm działania barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy związa­ny jest z procesami biochemicznymi zmniejszającymi zdolność utleniania glu­kozy, kwasu mlekowego i pirogronowego. Pochodne kwasu barbiturowego utrudniają rozpad ATP, a więc uniemożliwiają zdobycie energii dla podsta­wowych procesów metabolicznych. Wywołują one blok polaryzacyjny komó­rek nerwowych -mózgu, utrudniając bezpośrednio przenoszenie impulsów mię­dzy neuronami. Działanie barbituranów prawdopodobnie nie obejmuje całego ośrodkowego układu nerwowego, lecz ogranicza się do twor.u siatkowatego i podwzgórza. V v o=c^c=o o=c' ^c=o o ° Kwas barbiturowy Barbiturany Barbiturany w dawkach toksycznych upośledzają oddychanie, działając bezpośrednio na ośrodek oddechowy. Występujące równocześnie osłabienie sprawności mięśni oddechowych oraz zniesienie odruchu kaszlowego dodat­kowo sprzyjają zmniejszeniu pojemności oddechowej i minutowej. Barbiturany działają depresyjnie na ośrodek naczynioruchowy oraz bez­pośrednio na naczynia i serce. W dużym stężeniu mogą porażać naczynia włosowate, zwiększając ich przepuszczalność wskutek uszkodzenia śródbłon-ków (2). Ucieczka płynu z łożyska naczyniowego do przestrzeni międzykomór­kowej prowadzi do zagęszczenia krwi i hipowolemii. Bezpośrednie działanie na serce wyraża się zmniejszeniem jego kurczliwości, pobudliwości i prze­wodnictwa. Zmniejsza się pojemność wyrzutowa serca, pogarsza się przepływ przez naczynia wieńcowe, co może prowadzić do niedotlenienia serca. Barbiturany hamują wydzielanie hormonu tyreotropowego, co powoduje obniżenie przemiany materii i może stanowić jedną z przyczyn opóźniających rozkładanie ich w wątrobie. Działanie narkotyczne na ośrodek termoregulacji i zwolniona przemiana materii odpowiedzialne są za obniżenie ciepłoty ciała występujące w ciężkich zatruciach (2). Wykazano, że w zatruciach barbituranami zmniejsza się wydzielanie ACTH, co z kolei obniża produkcję kortykoidów przez nadnercza. Zahamowanie wy­dzielania neurohormonów upośledza reakcję obronną na stres. Barbiturany pobudzają wydzielanie hormonu antydiuretycznego ADH, zmniejszając diu-rezę. Spadek ciśnienia tętniczego, zmniejszony przepływ krwi przez nerki i ich niedotlenienie dodatkowo upośledzają czynność nerek u ciężko zatrutych. Barbiturany jako kwasy ulegają w ustroju częściowej dysocjacji. W posta­ci nie zjonizowanej związki te są rozpuszczalne w tłuszczach, co decyduje o możliwości ich przechodzenia przez błonę komórkową drogą biernej dyfuzji. Postać zjonizowana nie przenika do wnętrza komórki. Stopień dysocjacji bar­bituranów jako słabych kwasów jest niewielki. Dysocjację barbituranów moż­na zwiększyć przez alkalizację płynów ustrojowych. Metabolizm barbituranów w ustroju i szybkość ich wydalania, a co za tym idzie długość działania nasennego, zależą od rodzaju rodników podstawionych przy węglu i azocie pierścienia kwasu barbiturowego. Ze względu na różną długość działania nasennego przyjęto dzielić je następująco: długo działające powyżej 6 godz. średnio działające od 3 do 6 godz. krótko działające od 1 do 3 godz. ultrakrótko działające poniżej 1 godz. Podany tu czas działania odnosi się oczywiście do dawek leczniczych. Działanie dawki toksycznej trwa znacznie dłużej. W grupie barbituranów długo działających (tab. XIII-1) podstawnikami są reszty metylowe i etylowe oraz grupa fenylowa. Związki te w postaci soli sodowych są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Przyjęta doustnie dawka leczni­cza opuszcza żołądek po upływie 2—4 godz. Działanie ujawnia się po upływie 2 godz. i narasta powoli. Szczyt działania dawki terapeutycznej następuje po upływie 12 godz. Czas narastania stężenia we krwi jest zależny od wielkości przyjętej dawki. Zauważono, że po przyjęciu 10 g luminalu poziom jego we krwi narastał w ciągu 24 godz. Przyczyną powolnego wchłaniania leku przy­jętego w dawce toksycznej może być zahamowanie perystaltyki jelit spowo­dowane zatruciem. Tabela XIIM Grupa barbituranów długo działających Nazwa zwy­czajowa Synonimy Nazwa chemiczna Veronal Barbital kwas 5,5-dwuetylobarbiturowy Barbitone Luminal BarbSphenyl kwas 5-etylo-5-fenylobarbituro- Gardenal wy Phenobarbital Prominal Barbiphenal kwas N-metylo-5-fenylo-5-etylo- Euphenemal barbiturowy We krwi barbiturany krążą częściowo związane z białkami. W najmniej­szym stopniu ulega temu wiązaniu veronal, tylko 5% tego związku krąży we krwi w postaci związanej z albuminami. Dla luminalu wartość ta jest znacz­nie wyższa; 20—30% związku ulega związaniu z białkiem. Barbiturany długo działające są wydalane głównie przez nerki. Luminal jest wydalany do moczu drogą przesączania kłębkowego, a następnie częściowo reabsorbowany w pro-ksymalnej cewce krętej. Wchłanianiu zwrotnemu ulega wyłącznie forma nie zjonizowana. Wzrost pH moczu wyraźnie zwiększa dysocjację tego leku i zmniejsza jego wchłanianie zwrotne. Wydalanie nerkowe veronalu jest znacz­nie mniej zależne od pH środowiska. Veronal jest wydalany przez nerki głów^-nie (70—90%) w postaci nie zmienionej. Luminal pojawia się w moczu w po­staci nie zmienionej tylko w 15%. 20% ilości wydalanej stanowi metabolit po­zbawiony działania nasennego. Prominal jest metabolizowany w ustroju do lu­minalu. Około 20% leku opuszcza organizm przez nerki w tej postaci, tylko 4% wydala się w postaci nie zmienionej. Wydalanie wszystkich tych leków jest •powolne. Dzienny spadek stężenia we krwi wynosi dla luminalu 21%, a okres biologicznego półtrwania — 72 godz. Dane przytoczone powyżej pozwalają orientacyjnie przewidywać czas trwania śpiączki u zatrutych. Maher i Schreiner (21) określają w następujący sposób zależność między przyjętą dawką luminalu a czasem trwania utraty przytomności: czas trwania śpiączki w godzinach ma odpowiadać przyjętej dawce w mg/kg ciężaru ciała. Dawka śmiertelna luminalu wynosi 4 g, vero-nalu — 10 g. Przez dawkę śmiertelną rozumie się taką dawkę leku, która po- raża ważne czynności życiowe i powoduje śmierć człowieka. Obecnie wiado­mo, że dzięki zastosowaniu intensywnej pomocy lekarskiej można uratować zatrutych, u których poziom leku we krwi przekracza bardzo znacznie poziom uznawany za śmiertelny; podane tu dawki śmiertelne wskazują dawkę leku, która spowoduje zgon człowieka nie leczonego. W tab. XIII-2 zestawiono barbiturany o średnio długim działaniu. Pod­stawnikami w tej grupie są rodniki w łańcuchu rozgałęzionym. W Polsce najbardziej rozpowszechniony z tych leków jest phanodorm. W postaci soli wapniowej jest on łatwo rozpuszczalny w wodzie. Działanie dawki leczniczej występuje już po godzinie i utrzymuje się przez 5—7 godz. We krwi ok. 25% leku wiąże się z albuminami. Wydalanie następuje przez .nerki. 2—6% leku wydala się w stanie nie zmienionym, ok. 44% w postaci metabolitu. Dial w 30% Tabela XIII-2 Grupa barbituranów średnio działających Nazwa fa­bryczna Synonimy Nazwa chemiczna leku Phanodor- Phanodorm kwas 5-cykloheks-l'-enylo-5-ei:ylo- mium Cyclobarbital barb turowy Cyclobarbitone Cyclohexal Numal Aprobarbital kwas 5-allilo-5-izopropylo-bar- biturowy Dial Diallymal kwas dwuallilobarbiturowy Pernocton kwas bromoalliloizobutylobar- biturowy Noctal Noctenal kwas bromoalliloizopropylobar- biturowy Butabarbi- Butirol sól sodowa kwasu 5-etylo-5- tal-sodium -(-l-metylo-prcpylo)-barbitu- rowego jest wydalany przez nerki w postaci nie zmienionej, natomiast noctal i per­nocton pojawiają się w moczu tylko w ilościach śladowych (0,5—3,0%). Dawka śmiertelna fanodormu wynosi 10 g, noctalu 3—5 g, numalu 1—4 g. W tab. XIII-3 zestawiono barbiturany krótko działające. Działanie tych leków ujawnia się już po upływie 30—40 min, szczyt działania następuje po upływie godziny. Okres działania evipanu i pentothalu jest jeszcze krótszy, wskutek szybkiego odkładania się w tkance tłuszczowej. We krwi leki te ulegają wiązaniu z białkami w 44—50%. Wszystkie barbiturany krótko działa­jące są 'metabolizowane głównie w wątrobie. Ich wydalanie przez nerki jest niewielkie, dla nembutalu sięga 15%, a dla evipanu — 5%. Spadek dzienny stężenia w surowicy wynosi od 48% do 57%, a okres póltrwania 20—25 godz. Dawka śmiertelna^mobarbitalu wynosi 4,5 g, evipanu — 3 g. Tabela XIII-3 Grupa barbituranów krótko i ultrakrótko działających Nazwa leku Synonimy Nazwa chemiczna leku Amobarbi-tal Nembutal Secondal--s odium Amytal Eunoctal Pentobarbital--sodium Secobarbital--sodium kwas 5-etylo-5-izoamylobarbi-turowy sól sodowa kwasu 5-etylo-5 (l-metylobutylo)-barbiturowego sól sodowa kwasu 5-allilo-5--(l-metylobutylo)-barbiturowego- Evipan Pentothal Narcosanum Trapanal Thiopental Thiopentone kwas 5-cykloheksen-l'-ylo-l,5--dwumetylobarbiturowy sól sodowa kwasu 5-etylo-5--(l-metylobutylo)-2-tiobarbitu-rowego
  • leki ataraktyczne

    Leki tej grupy wykazują swoisty wpływ hamujący czynność ośrodkowego układu nerwowego. Jest to działanie uspokajające, lecz nie narkotyzujące ani nasenne. Leki te wykazują niewielki wpływ na ośrodki wegetatywne pnia jnózgu i podwzgórza. Głównymi przedstawicielami leków ataraktycznych_ są: meprobamat, pochodne dwuazepiny (elenium, valium, apauryna) oraz atarax. Meprobamat (syn.: Eąuanil, Miltown — chemicznie dwukarbaminian 2-me-tylo-2-n-propylo-l,3-propanodiolu). Uważany jest za lek mało toksyczny. Tok­syczność jego jest 5-krotnie niższa od pochodnych kwasu barbiturowego. Ła­two wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko metabolizowany w wątrobie (w ok. 90%). Około 10% nie zmienionego leku wydala się przez nerki. Nawet po przyjęciu wysokiej dawki większa jej część zostaje inakty-wowana lub wydalana w ciągu 24 godzin. We krwi ok. 20% meprobamatu wią­że się z albuminami. Poziom leku w surowicy przekraczający 10 mg% suge­ruje ciężkie zatrucie (29). Dawka śmiertelna według Moeschlina waha się od 6 do 38 g. Opisano zgony po przyjęciu 16, 20 i 40 g meprobamatu (17). Lek daje przyzwyczajenie, przy dłuższym jego stosowaniu tolerancja może wzra­stać do kilkunastu gramów na dobę. Elenium (syn.: Chlordiazepoxide hydrochloride, Librium), Relanium (syn.: Diazepam, Faustan, Valium, Apauryna), Oxazepam, Nitrazepam. Preparaty te są pochodnymi dwuazepiny. Są one szeroko stosowane ze względu na ich niewielką toksyczność. Szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego, po czym ulegają dalszej przemianie polegającej głównie (w 33%) na sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Wydalanie dwuazepiny i jej metabolitów następuje głównie przez nerki, po doustnym przyjęciu 10 mg diazepamu 71% leku wyda­la się z moczem.